Saturnino (Nino) Manfredi nasce a Castro dei Volsci (Frosinone) il 21 marzo 1921. Laureatosi in legge, senza mai esercitare la professione, contemporaneamente si diploma all'Accademia d'arte drammatica di Roma. Le sue prime esperienze artistiche sono teatrali: lavora nella compagnia Maltagliati-Gassman affiancato da Tino Buazzelli, e in questo periodo (1949-52), trascorso al Piccolo Teatro della città di Roma sotto la guida di quello che lui considera suo maestro, il regista Osvaldo Costa, professore dell'Accademia, ha modo di perfezionare non soltanto la recitazione, ma anche la mimica e la funzione espressiva del corpo.

Abbandonata la prosa, Manfredi si concentra maggiormente nel varietà radiofonico, come interprete di sketch comici con colleghi quali Paolo Ferrari, Paolo Panelli, Elio Pandolfi, Gianni Bonagura, dove, azzeccando alcune macchiette ("il sor Tacito", "Albertino, povero cocco") raggiunge una certa notorietà. Anche, o sopratutto, sulla base di tali esperienze Manfredi viene gradualmente accentuando la sua propensione a scivolare nel dialetto, quello ciociaro delle proprie origini, come strumento più immediato per veicolare una comicità allusiva e sorniona che più sente propria e che lo avvicina al suo pubblico.

Arriva al Cinema "comico" per gradi, partendo da film musicali/sentimentali in chiave napoletana (Monastero di S. Chiara, 1949; Simme 'e Napule paisà o Anema e core, 1952) e passando poi ad una commedia più popolare, seguendo quelle trasformazioni del cinema italiano che dal neorealismo dell'immediato dopoguerra portarono alla commedia all'italiana. In questi primi film della sua carriera, Lo scapolo di Antonio Pietrangeli (1955), Guardia, guardia scelta, brigadiere e maresciallo di Mauro Bolognini e Tempo di villeggiatura di Antonio Racioppi (1956), Susanna tutta panna di Stefano Vanzina (1957), recita parti secondarie, tantè che sul materiale pubblicitario prodotto, locandine o manifesti, spesso non compare l'immagine o il nome del giovane attore, a beneficio di attori già noti e più affermati (De Sica, Sordi, Fabrizi, ...). Il primo film di un certo rilievo è Gli innamorati di Mauro Bolognini (1956), a cui segue Guardia, ladro e cameriera di Stefano Vanzina (1958) e  Camping (1958), prima regia di Franco Zeffirelli; in questi, con piccole variazioni, Manfredi è un giovane, piccolo borghese o bonario popolano, con un fondo di sana furbizia, innamorato spesso sfortunato, che quasi sempre, da spalla del protagonista, riesce a far ridere ironizzando sugli altri e su se stesso. Sempre nel 1958 Manfredi raggiunge sullo schermo una piena visibilità con Venezia, la luna e tu, di Dino Risi, in cui è interpreta Toni, innamorato senza speranza di Marisa Allasio, fidanzata del gondoliere Alberto Sordi. Seguono film di un certo successo: L'audace colpo dei soliti ignoti di Nanni Loy (1959), Crimen di Mario Camerini (1960), Il carabiniere a cavallo, di Carlo Lizzani (1961) e due pellicole meno facili, A cavallo della tigre di Luigi Comencini (1961) e Anni ruggenti di Luigi Zampa (1962), che inserivano nell'abituale filone comico notazioni e riflessioni più approfondite su tare e difetti della società italiana.